Компјутерско предвидување на токсичноста на потенцијалнo естрогено активни супстанци

Голем број студии укажуваат на несакани ефекти предизвикани од хемикалии кои ја пореметуваат функцијата на ендокриниот систем кај луѓето. Тие вклучуваат зголемена инциденца на хормонски зависни карциноми, конгенитални малформации, намалување на бројот на сперматозоиди, како и зголемена појава на ектопична бременост. Утврдени се зависности помеѓу пореметената функција на ендокриниот систем, невролошкиот развој и сексуалното однесување кај луѓето.

естриол

естрадиол

естрон

Трите главни естрогени супстанци кои се синтетизираат во организмот на жената.

Најмногу токсиколошки испитувања до денес се направени на хемикалии со естрогена и во помал обем на хемикалии со андрогена активност.

За испитување на естрогеноста на хемикалиите се користи in vivo тест на глодари со кој се мери промената во масата на ткивото на утерус предизвикана од истите. Стандардизацијата на овој тест е тешка, а репродуцибилноста на резултатите варира. In vitrо студиите се побрзи, поевтини и полесно се стандардизираат. Такви се: тестот за компетитивно врзување за естрогените рецептори, E-SCREEN тестот за пролиферација на MCF-7 клетките на ракот на дојката и тестот со рекомбинантни квасци.

Во последните неколку години со употреба на in silico методи развиени се структура-активност релации (САР) и квантитативни структура-активност релации (КСАР) модели за естрогени хемикалии базирани на експериментално утврдени податоци за нивно врзување на естрогените рецептори или имитирање на дејството на естрогените хормони. Овие модели покажуваат добри статистички резултати во валидацијата и можат да укажат на структурните елементи одговорни за нивниот естроген ефект. Голема предност на компјутерските (in silico) методи е тоа што истите се многу побрзи и поевтини од стандардните методи и овозможуваат намалување на трошоците при испитување на токсичноста на нови супстанци.

Компјутерска токсикологија и нејзина примена

Компјутерската токсикологија е дисциплина која ги обединува биологијата, хемијата, математиката и информатиката. Компјутерската токсикологија претставува примена на математички и компјутерски модели за предвидување на токсичните ефекти на супстанците и разбирање на механизмот преку кој некоја супстанца предизвикува токсичен ефект.

Постојат различни методи за предвидување на токсичните ефекти, но сите имаат иста основа која се состои од три дела:

• дел базиран на хемиската структура и/или биолошката активност на компонентите,
• дел базиран на биолошката активност на компонентите за моделираниот ефект и
• дел за односот помеѓу претходните два.

Соја и соино млеко - сојата претставува богат извор на хранливи материи, но содржи високи концентрации на фитоестрогени супстанци што нејзината употреба ја прават контроверзна.

Делот базиран на биолошката активност на компонентите претставува база на податоци за биолошка активност добиени од in vitro и in vivo студии кои се користат во in silico студиите за предвидување на токсичните ефекти.

Дефинирани се две главни области на модели за предвидување на токсичните ефекти: активност-активност релации (ААР) и структура-активност релации (САР). Развиени се и хибридни системи кои вклучуваат аспекти од двата основни модели. ААР моделите ги користат хемиските и биолошките информации за предвидување на токсиколошките одговори, а со САР моделите се врши екстраполација од структурата на самата супстанца врз токсиколошкиот ефект.

САР во голема мерка се користат во предвидување на токсиколошките ефекти на новите лекови. Ова не претставува изненадување ако се земат во предвид трошоците за стандарден двогодишен тест на глодари и социјалните и етички прашања поврзани со употребата на експериментални животни. Во просек 16 % од новите лекови се отфрлаат поради докажана токсичност во тестовите на животни, а 14 % поради несаканите ефекти врз луѓето. Поради тоа способноста да се открие токсичноста во почетокот на развојниот циклус на лекот може да заштеди многу време и финансиски средства.

Освен во фармацевтската индустрија, САР наоѓаат примена и во проценка на токсичните особини на хемикалиите. Повеќе од 82.000 хемикалии се во комерцијална продажба во САД и Европската унија. Според пописот во Законот за контрола на токсичните супстанци (Toxic Substances Control Act) бројот на нови хемикалии се зголемува за 3000 годишно. Притоа само за 15 % од хемикалиите се познати податоци за проценка на ризикот од нивна употреба. Слична е состојбата и на европскиот пазар каде податоци за токсичност се познати за 15–70 % од хемикалиите со голем волумен на производство. Ова резултира со потреба за пронаоѓање на in silico методи за предвидување на негативната биолошка активност на хемикалии за кои нема податоци. Поради тоа САР сѐ почесто се употребуваат од страна на овластените агенции како метода за одредување на приоритетот и класификација на хемикалиите кои треба да се тестираат, како и за проценка на ризикот при нивна употреба врз животната средина и екосистемите.

Автори: Ксенија Мицкова Димитрова, Лидија Петрушевска-Този и Игор Кузмановски